Evaluación de riesgo toxicológico (TRA) para dispositivos médicos

ISO 10993-1 exige una evaluación biológica basada en el riesgo. Las autoridades quieren ver cómo los hallazgos químicos se traducen en exposición en condiciones reales y en seguridad del paciente.

La TRA responde a las preguntas clave:

• ¿Qué sustancias se encontraron?
• ¿En qué niveles?
• ¿Cuánta exposición tendría un paciente?
• ¿Cómo se compara esto con los umbrales toxicológicos?

La TRA también respalda:

• Análisis de causa raíz cuando las pruebas biológicas muestran resultados inesperados
• Toma de decisiones informada en etapas tempranas del desarrollo
• Gestión continua del riesgo a lo largo del ciclo de vida del producto

Una TRA es tan sólida como los datos químicos que la respaldan. El diseño de la extracción (solvente, temperatura, tiempo, área superficial) determina qué compuestos aparecen y en qué niveles.

Nuestra evaluación incluye:

1. Identificación de constituyentes a partir de estudios conforme a ISO 10993-18
2. Evaluación de los Límites de evaluación toxicológica (TSL)
3. Derivación de la Ingesta Tolerable (TI) o aplicación del Umbral de preocupación toxicológica (TTC)
4. Cálculo de la exposición en el peor de los casos (EEDmax)
5. Cálculo del Margen de seguridad (MOS)
6. Aplicación de factores de incertidumbre
7. Conclusión de riesgo basada en el peso de la evidencia

Cuando la exposición está por debajo de los umbrales aplicables, ciertos criterios biológicos pueden abordarse mediante análisis toxicológico. Si se identifica un riesgo elevado, el perfil químico respalda medidas de mitigación específicas como la modificación del material, el ajuste de la limpieza o la optimización del proceso.

Una TRA se realiza típicamente cuando:

• La caracterización química identifica constituyentes reportables
• La exposición estimada supera los umbrales de evaluación
• Se preparan presentaciones FDA 510(k), De Novo, PMA o EU MDR
• Cambios en materiales, proveedores, esterilización o procesos modifican el perfil químico
• Un plan de evaluación biológica requiere justificación toxicológica
• Un resultado de ensayo requiere investigar posibles causas químicas

La TRA respalda la gestión continua del riesgo cuando cambian materiales, proveedores o procesos.

Las pruebas analíticas identifican constituyentes químicos, que luego deben evaluarse en cuanto a su relevancia para la seguridad del paciente.

El modelado de la exposición, la derivación de umbrales y la aplicación de factores de incertidumbre requieren formación especializada en toxicología.

ISO 10993-1 permite que ciertos efectos o criterios biológicos — incluida la toxicidad sistémica y, en contextos definidos, la genotoxicidad — se aborden mediante la caracterización química y la evaluación toxicológica cuando estén respaldados por datos de exposición.

Para considerarse defendible, la TRA debe documentar claramente:

• Los constituyentes químicos identificados
• La exposición estimada del paciente (EEDmax)
• El umbral toxicológico aplicable (TSL, TI o TTC)
• El margen de seguridad resultante (MOS)
• La justificación para concluir que no se requieren pruebas biológicas adicionales

Cuando la exposición permanece por debajo de los umbrales justificados, y la evaluación toxicológica está documentada, los organismos reguladores pueden aceptar la caracterización química y la TRA en lugar de pruebas biológicas independientes para esos criterios.

Esta determinación debe estar respaldada por una metodología transparente y una aplicación coherente de ISO 10993-17.

Los extraíbles son compuestos liberados en condiciones de laboratorio exageradas (temperatura elevada, solventes agresivos, duración prolongada). Representan el peor caso teórico, diseñado para revelar el perfil químico completo de un material, no para replicar el uso clínico.

Los lixiviables son compuestos que migran efectivamente en condiciones normales de uso y representan la exposición real del paciente.

Equiparar los extraíbles con la exposición del paciente es un error frecuente en la interpretación de la TRA. Una TRA bien ejecutada aplica modelos de exposición realistas para determinar qué sustancias detectadas alcanzan concentraciones clínicamente relevantes.

Hohenstein Medical respalda la documentación de TRA para:

• Presentaciones FDA 510(k), De Novo y PMA
• Documentación técnica conforme al EU MDR
• Planes de evaluación biológica (BEP)
• Informes de evaluación biológica (BER)
• Evaluaciones de cambios de materiales y procesos
• Respuestas a deficiencias regulatorias

Los métodos analíticos modernos pueden identificar cantidades muy pequeñas de compuestos. El riesgo depende de cuánto de esa sustancia llega al paciente y de cómo esa exposición se compara con los umbrales toxicológicos establecidos.

Muchos compuestos detectados se mantienen muy por debajo de los niveles que se sabe causan daño.

La exposición de peor caso se basa en condiciones de extracción conservadoras, como temperaturas elevadas, duraciones prolongadas o solventes agresivos. Estas condiciones son intencionalmente conservadoras para tener en cuenta la incertidumbre y la variabilidad en el uso del dispositivo. Al maximizar la cantidad de sustancias que podrían liberarse, ayudan a garantizar que los márgenes de seguridad calculados sigan siendo protectores en condiciones del mundo real, incluso si la exposición real del paciente es menor.

La evaluación del riesgo toxicológico utiliza estas estimaciones conservadoras para confirmar que la exposición real del paciente se mantiene dentro de límites seguros.

Cuando una sustancia no puede identificarse por completo, se evalúa mediante supuestos conservadores para proteger la seguridad del paciente. Esto incluye la aplicación de enfoques como el Umbral de Preocupación Toxicológica (TTC) y el uso de estimaciones de exposición de peor caso.

Los toxicólogos estiman a cuánto de la sustancia podría estar expuesto un paciente y comparan esa exposición con umbrales protectores basados en datos toxicológicos establecidos. Si es necesario, también consideran compuestos similares con perfiles toxicológicos conocidos.

Las herramientas de priorización, como los límites de cribado toxicológico, ayudan a determinar si es necesaria una evaluación adicional. Si la exposición se mantiene por debajo de estos umbrales, no se espera que la sustancia presente un riesgo. De lo contrario, puede requerirse una investigación adicional.

Los toxicólogos aplican tres umbrales en secuencia para centrar la evaluación en las sustancias relevantes, no en cada compuesto detectado.

1. Umbral de evaluación analítica (AET)
   El AET lo aplica el laboratorio analítico. Las sustancias detectadas por debajo de este umbral no se reportan. Sus concentraciones son demasiado bajas para requerir evaluación toxicológica.
2. Límite de evaluación toxicológica (TSL)
   • Para las sustancias por encima del AET, el TSL establece un umbral específico del dispositivo basado en la duración del contacto (120 µg para contacto limitado/prolongado, 600 µg para dispositivos de largo plazo)
   • Las sustancias por debajo del TSL aplicable pueden abordarse sin una evaluación específica del compuesto
   • Las sustancias por encima del TSL aplicable requieren una evaluación más detallada
3. Umbral de preocupación toxicológica (TTC)
   • El TTC se aplica cuando no se dispone de datos toxicológicos específicos del compuesto
   • Clasifica las sustancias según su estructura química en clases de Cramer y asigna umbrales conservadores en consecuencia
   • El TTC es una herramienta de cribado, no un sustituto de la evaluación específica del compuesto cuando existen datos relevantes
   • Superar un umbral TSL o TTC no constituye un fallo, sino que activa un análisis más detallado: evaluación de la exposición específica del compuesto, cálculo del margen de seguridad y justificación documentada.
     Una sustancia puede superar un umbral de cribado y aun así concluirse como segura

Para algunos criterios de valoración, como la toxicidad sistémica, si la exposición se mantiene por debajo de los umbrales establecidos, los reguladores pueden aceptar la evaluación toxicológica en lugar de pruebas adicionales.

Sin embargo, la aceptación depende del criterio de valoración, el tipo de dispositivo y la vía regulatoria - y algunas pruebas biológicas aún pueden ser necesarias.

Ahora, los reguladores esperan que los fabricantes comprendan qué sustancias pueden liberarse, cómo están expuestos los pacientes y si esa exposición es segura.

La evaluación del riesgo toxicológico proporciona este marco y respalda la interpretación de datos químicos y biológicos, incluida la investigación de resultados de pruebas inesperados.